Mexico City, qendra kryesore e popullsisë së vendit, ka qenë vendi ku gjatë gjithë historisë janë përqendruar fuqitë civile dhe fetare.
Në kohën para-hispanike ajo ishte e banuar nga fiset Mexica nga Aztlán mitik, të cilët u vendosën në vendin e treguar në profecinë e lashtë: një shkëmb ku do të ketë një kaktus dhe mbi të një shqiponjë që gllabëron një gjarpër. Sipas të dhënave historike, Mexica e gjeti atë vend dhe u vendos atje për t'i dhënë emrin e Tenochtitlan; Disa studiues kanë qenë të prirur të mendojnë se ai emër vjen nga nofka e priftit që i drejtoi ata: Tenoch, megjithëse i është dhënë gjithashtu kuptimi i "tunalit hyjnor aty ku është Mexltli".
Ishte viti 1325 kur ishulli filloi të popullohej, duke filluar ndërtimin e një qendre të vogël ceremoniale në të cilën, me kalimin e kohës, u shtuan pallate, ndërtesa administrative dhe rrugë që e lidhnin atë me kontinentin me qytetet e Tepeyac, Tacuba, Iztapalapa dhe Coyoacán. Rritja e pazakontë e qytetit para-hispanik erdhi të ketë një strukturë të jashtëzakonshme urbane, me sisteme komplekse chinampas të ndërtuara në fund të liqenit të luginës, rrugëve dhe kanaleve të sipërpërmendura për të lundruar që kombinonin shtrirje uji dhe toke, si dhe ura dhe brava për të rregulluar ujërat. Përveç kësaj, përparimi ekonomik dhe shoqëror që ishte zhvilluar për gati 200 vjet u ndje me shumë forcë në pothuajse të gjitha zonat kulturore të kohës. Ky evolucion i përshpejtuar i qytetit autokton ishte aq i jashtëzakonshëm sa që, me mbërritjen e pushtuesve spanjollë në 1519, ata u mahnitën nga koncepti i madh urban dhe shoqëror që u paraqit para tyre.
Pas disa rrethimeve ushtarake që arritën kulmin në rënien e qytetit indigjen të mrekullueshëm, Spanjollët fillimisht u vendosën në Coyoacán, ku Kapiteni Hernán Cortés shpërbleu vartësit e tij me plaçkën e marrë në Tenochtitlan, në të njëjtën kohë me projektin e themelimit një kryeqytet i mbretërisë së Spanjës së Re, duke emëruar autoritetet dhe duke krijuar Këshillin e parë të Qytetit. Ata së pari menduan ta themelojnë atë në qytetet Coyoacán, Tacuba dhe Texcoco, megjithëse Cortés vendosi që që Tenochtitlan të ketë qenë përqendrimi kryesor dhe më i rëndësishëm i pushtetit vendas, vendi duhet të ishte gjithashtu selia e qeverisë së Spanjës së Re.
Në fillim të vitit 1522 filloi paraqitja e qytetit të ri spanjoll, një kompani që ishte në krye të ndërtuesit Alonso García Bravo, i cili e vendosi atë në Tenochtitlan të vjetër, duke restauruar rrugët dhe duke përcaktuar zonat për strehim dhe përdorim të Spanjollëve në formë rrjetë, perimetri i tij është i rezervuar për popullatën autoktone. Kjo kishte si kufij, në një mënyrë të përafërt, rrugën e Santísima në lindje, atë të San Jerónimo ose San Miguel në jug, atë të Santa Isabel në perëndim dhe zonën e Santo Domingo në veri, duke ruajtur kuadratet e qytet autokton në të cilin u caktuan emrat e krishterë të San Juan, Santa María, San Sebastián dhe San Pablo. Pas kësaj, filloi ndërtimi i ndërtesave, duke filluar me "kantieret e anijeve", një fortesë që lejoi spanjollët të mbroheshin nga kryengritjet e mundshme autoktone. Kjo fortesë ndoshta u ndërtua midis viteve 1522 dhe 1524, në vendin ku më vonë do të ndërtohej Spitali i San Lázaro. Popullsia e re ende mbajti për ca kohë emrin e Tenochtitlan, edhe pse i shtrembëruar nga ai i Temixtitan. Ndërtesat që e plotësuan atë në agimin e Kolonisë ishin një tjetër kantier detar, i kufizuar nga rrugët e Tacuba, San José el Real, Empedradillo dhe Plateros, shtëpitë e bashkisë së qytetit, dyqani i kasapëve, burgu, dyqanet për tregtarët dhe sheshit. ku ishin vendosur varje dhe pilula. Falë zhvillimit të shpejtë të vendbanimit, në 1548 asaj iu dha stema dhe titulli i "qytetit shumë fisnik, të dalluar dhe besnik".
Nga fundi i shekullit të 16-të, kryeqyteti fillestar i Spanjës së Re kishte rreth 35 ndërtesa të rëndësishme, nga të cilat shumë pak u ruajtën për shkak të modifikimeve dhe rindërtimeve që pësuan. Kështu, për shembull, në vitin 1524 tempulli dhe manastiri i San Franciskos, një nga më të vjetrit; manastiri u nda në kohërat e mëvonshme dhe tempulli u modifikua në shekullin e 18-të duke shtuar një fasadë churrigueresque. Ekziston edhe shkolla San Idelfonso, e themeluar në 1588 dhe e rindërtuar nga Atë Cristóbal de Escobar y Llamas në gjysmën e parë të shekullit të 18-të, me fasada solemne të stilit fillestar Churrigueresque. Një tjetër prej këtyre ndërtesave ishte tempulli dhe manastiri Santo Domingo, i pari i rendit Dominikan në vend; Dihet që tempulli u shenjtërua në 1590 dhe manastirja origjinale u zëvendësua nga një tjetër e ndërtuar në 1736 në stilin Barok, megjithëse manastirja nuk ekziston më. Në anën lindore të tempullit, u ndërtua Pallati i Inkuizicionit, një vepër nga 1736 që zëvendësoi oborrin që ishte tashmë atje; kompleksi u ndërtua nga arkitekti Pedro de Arrieta në një stil barok të matur. Aktualisht ai strehon Muzeun e Mjekësisë Meksikane.
Universiteti Mbretëror dhe Papnor i Meksikës, më i vjetri në Amerikë, tani i zhdukur, u themelua në 1551 dhe ndërtesa e tij u ngrit nga Kapiteni Melchor Dávila. Aneksuar tij është Pallati i Kryepeshkopit, përuruar në 1554 dhe rinovuar në 1747. Ekzistojnë gjithashtu spitali dhe kisha e Jezusit, e themeluar në 1524 dhe një nga disa ndërtesat që ruajnë pjesërisht gjendjen e saj origjinale. Vendi ku ndodhen ata u theksua nga historianët si vendi ku u takuan Hernán Cortés dhe Moctezuma II kur i pari mbërriti në qytet. Brendësia e spitalit strehoi eshtrat e Hernán Cortés për shumë vite.
Një grup tjetër spitali dhe tempulli ishte ai i San Juan de Dios, themeluar në 1582 dhe modifikuar në shekullin e 17-të me një portë të tempullit të tipit flakërues në stilin barok. Katedralja Metropolitane është larg një nga ndërtesat më historike në qytet. Ndërtimi i tij filloi në 1573 nga një projekt nga arkitekti Claudio de Arciniega, dhe u përfundua pothuajse 300 vjet më vonë me ndërhyrjen e njerëzve si José Damián Ortiz de Castro dhe Manuel Tolsá. Ansambli i madh erdhi për të integruar në strukturën e tij të fuqishme stile të ndryshme që varionin nga Baroku në Neoklasik, duke kaluar nëpër Herrerian.
Për fat të keq, përmbytjet e shumta që shkatërruan qytetin në atë kohë kontribuan në shkatërrimin e një pjese të madhe të ndërtesave të shekujve 16 dhe fillimit të shekujve 17; Sidoqoftë, Tenochtitlan i vjetër, me përpjekje të ripërtërira, do të prodhonte ndërtesa madhështore në vitet pasuese.
